Antep şehri 1516 yılında Osmanlı idaresine girmiştir Yavuz Sultan Selim Mercidabık seferine gitmek üzere Memlük topraklarına doğru ilerleyip Behisni( Besni) üzerinden gelerek Antep yakınlarındaki Merziban suyu yakınlarında ordugah kurduğu sıralarda Memlüklerin Antep naibi Yunus Bey ordugaha gelerek Osmanlı hizmetine girdi ve Osmanlı ordusuna kılavuzluk yapacağını belirterek Antep’e kadar Osmanlı ordusuna kılavuzluk yapmıştır Yavuz Sultan Selim 20 Ağustos 1516 yılında Antep’e gelerek burada 3 gün kalmıştır Bu suretle Antep şehri Osmanlı Devletine katılmıştır
Antep Osmanlı yönetimine geçtikten sonra ilk yıllarında Halep ili içinde bir kaza olarak düşünüldü Halep’in sayımına Abdullah Paşazade Abdülkerim Çelebi görevlendirilmişti Halep valiliğine de Karaca Paşa diye anılan Ahmet Bey atandı Halep’in sayımıyla görevlendirilen Abdülkerim Çelebi’nin Antep bölgesini sayımdan geçirdiği anlaşılmaktadır Daha sonra Antep, Dulkadiriye ( Maraş) eyaletine bağı bir sancak olduBu eyalete Antep’ten başka Maraş Paşa sancağı, Malatya, Sümeysad ( Samsat) ve Kars-ı Dulkadiriye ( Kadirli) sancakları bağlandı Antep bu durumu XVIIIyüzyıl sonlarına kadar korumuştur Sonraları Maraş Eyaletine bağlı bir kaza olan Antep, XIXyüzyılda Hurşid Paşa’nın Halep valiliği sırasında Halep Eyaleti’ ne bağlanmıştır Osmanlı Devleti’nin yükselme çağı Antep içinde yükselme çağı olmuştur Memlüklüler döneminde başlayan dış saldırılar sonucu bir duraklama devri geçiren Antep Osmanlılar döneminde tekrar kalkınma dönemine girmiştir Büyük ticaret yollarının üzerinde bulunuşu, çeşitli ürünleri, halkının ticari kabiliyeti Antep’i önemli iktisadi merkezlerden biri haline getirmiştirYüzlerce odalı kervansaraylar, masmanalar, dokuma tezgahlarıyla Antep Osmanlı ülkesinin refah içinde yüzen bir köşesi idi